La era de la leptina, parte 2: Big Harma

Rápidamente después de su descubrimiento, los grandes capos de la Industria Farmacéutica se frotaban las manos mientras salivaban: si los ratones sin leptina eran obesos, diabéticos, infértiles y se mostraban incapaces de regular su temperatura corporal bajo síntomas de hipotermia, con los humanos debía pasar lo mismo.

Así pues, asumiendo la lógica de un niño pequeño y subestimando a la Madre Naturaleza, comenzaron a inyectar leptina en personas obesas. Spoiler: no funcionó.

Desilusionados por los resultados y el sueño roto de un yate más grande, procedieron a enterrar toda la información relativa a la leptina. ¿Por qué? Es una hormona que podemos fácilmente restaurar con un estilo de vida como el que en STRO proponemos, lo cual es gratis. Una vez restaurada, tu centro instintivo, esto es, tu mundo celular, funciona perfecto, de la manera en la que la Gran Naturaleza pensó desde el primer minuto de la creación de esta maravillosa sustancia sagrada.

Como consecuencia, borrón y cuenta nueva. Aumentaron la intensidad con la que demonizan los hábitos saludables y ni una palabra en las Universidades que instruyen a los futuros médicos.

Recuerda que estamos hablando de “ayer”. En la lenta ciencia moderna, que gira de rumbo a la velocidad de un transatlántico, 1994 es solo ayer. Los humanos enfermos no tienen tiempo para esperar. La leptina, del griego Leptos (delgado), guarda la clave de tu metabolismo y de tu capacidad sagrada para engendrar hijos. No solo eso, pues la energía sexual es la energía de la creación. Con ella se puede hacer… gente nueva… pero también Obras de Arte o guiar tu propia evolución de vuelta a la Fuente Primordial. La leptina es una concentración cósmica sagrada de protones y electrones que constituye la base de muchas de tus posibilidades.

Pero antes de proseguir, veamos cómo se cayó poco a poco el sueño de la Big Harma… perdón, Big Pharma.

El descubrimiento de la leptina desató una “fiebre del oro” farmacéutica. Los buitres sobrevolaban. La premisa era simple y, en retrospectiva, ingenua: si los ratones obesos, com dije, carecían de leptina y se curaban al recibirla, los humanos obesos debían tener el mismo problema. Basándose en esta hipótesis, la compañía biotecnológica AMGEN adquirió la licencia exclusiva de los derechos de la leptina de la Universidad Rockefeller por un pago inicial récord de 20 millones de dólares, con promesas de regalías futuras que podrían haber alcanzado miles de millones.

Un momento. ¿Se puede comercializar con una sustancia creada por Dios y la Madre Naturaleza? La respuesta es, lamentablemente sí. Sí bajo las estúpidas leyes humanas impuestas por quienes manejan los hilos.

La Universidad Rockefeller solicitó y obtuvo la patente 6.001.968 titulada “Modulators of body weight”. Esta patente les otorgaba la propiedad intelectual sobre:

1. La secuencia de nucleótidos que codifica la leptina.
2. La proteína leptina producida de forma recombinante.
3. Los métodos para usar esta proteína para tratar la obesidad.

En 1995, AMGEN pagó a Rockefeller una tarifa inicial de 20 millones de dólares, un récord histórico en aquel momento para una licencia académica. Esa fue la importancia de la hormona de la que nadie habla (recuerda que la gente sigue contando calorías). Lo que AMGEN compró no fue la leptina que circula por tu cuerpo, sino el derecho exclusivo a fabricar Leptina Recombinante Humana (r-metHuLetpin). Esto es, el monopolio para usar la secuencia genética descubierta por Friedman para programar bacterias o células en un laboratorio y que estas fabriquen leptina sintética para venderla como fármaco. El medicamento fallido por justicia divina se llamaría Metreleptin.

No nos malinterpretéis a los STRO: no criticamos que pueda existir un fármaco que pudiera curar una señal perdida en el mundo moderno. Sino la avaricia de las grandes corporaciones que gobiernan a todos los países a través del dinero por, primero, buscar el beneficio económico cobrando por algo que es gratis y, segundo, demonizar lo gratis al descubrir que lo primero no pudo ser.

La Naturaleza no debe ser patentable… y así fue. Casi 20 años después la Corte Suprema de los EE.UU. haría que esto jamás pudiera volver a repetirse. La Corte dictaminó unánimemente que “Un segmento de ADN nautral es producto de la Naturaleza y no es elegible para patente simplemente porque ha sido aislado”. A pesar de que aún hay matices que hacen posible a las grandes carteras seguir haciendo lo que les da la gana, al menos esto supuso una dificultad.

Sea como fuere, ávidos por ganar dinero, AMGEN y Rockefeller se pusieron en marcha al año siguiente del descubrimiento de la leptina. Estos fueron los 6 papers y la importancia de los mismos, si uno sabe leerlos de la manera correcta. Gracias al Dr. Jack Kruse por ponernos en el camino correcto:

Documento 1: Halaas et al. (Science, 1995) – “Weight-Reducing Effects of the Plasma Protein Encoded by the obese Gene”

Este estudio, co-autorado por el equipo de Friedman, fue la prueba de concepto definitiva. Se administró leptina recombinante a ratones ob/ob (genéticamente sin leptina), ratones db/db (con el receptor de la leptina mutado) y ratones wild-type (normales).

• Hallazgo: la leptina curó la obesidad en los ob/ob y redujo la grasa en los normales, pero no tuvo ningún efecto en los db/db.
• Significado: estableció que la leptina requiere un receptor funcional para actuar. Si el receptor no funciona (o está bloqueado, como veremos en la resistencia adquirida), la leptina es inútil. Y es que, a diferencia de ratones manipulados inicialmente en el Jackson Laboratory en 1950, los humanos padecemos una epidemia salvaje de obesidad porque la leptina no funciona, no porque no sinteticemos leptina. Esto explica que esta gente no era tan lista como se pensaba y que la solución era mucho más sencilla: cuando uno se expone al ambiente de luz correcto, optimiza la señal de la leptina. Debes notar también que la leptina redujo la grasa corporal en los normales, pues una de sus funciones naturales es llevarte al peso correcto. Si este es tu objetivo deberías enfocarte en limpiar el ruido de la leptina y dejar de contar calorías.

Documento 2: Pelleymounter et al. (Science, 1995) – “Effects of the obese Gene Product on Body Weight Regulation in ob/ob Mice”

Financiado directamente por AMGEN, este estudio corroboró los efectos metabólicos. Mary Ann Pelleymounter y su equipo demostraron que la leptina no solo reducía la ingesta, sino que normalizaba la glucosa y la insulina sérica antes de que ocurriera una pérdida de peso significativa.

• Mecanismo: esto sugirió por primera vez que la leptina tiene efectos directos sobre el metabolismo de la glucosa independientes de la adiposidad, un concepto crucial para entender su rol en la diabetes.
• Significado: la leptina, y nunca las calorías, es la encargada de regular los carbohidratos que comes, así como las grasas y proteínas de la dieta. Llevamos mucho tiempo contándolo: el ambiente de luz importa más que lo que comes. Pregúntate cómo una hormona fabricada por tu almacén de grasa y leída por el cerebro puede regular tu glucosa y tu insulina. Y recuerda siempre, te lo mostramos más tarde, que la función de la leptina depende fundamentalmente de que no comas de noche de manera regular.

Documento 3: Campfield et al. (Science, 1995) – “Recombinant Mouse OB Protein: Evidence for a Peripheral Signal Linking Adiposity and Central Neural Networks”

Investigadores de Hoffmann-La Roche (competidores de AMGEN) demostraron que la administración periférica e intracerebroventricular (ICV) de leptina reducía la ingesta de alimentos y el peso corporal.

• Significado: confirmó que el sitio primario de acción de la leptina es el cerebro (hipotálamo), estableciendo la conexión eje adiposo-cerebral. Siempre te animamos a pensar de manera activa: el tejido adiposo, tu almacén de grasa, está formado por células con una función sagrada. Ellas informan al cerebro de lo que sucede en su interior. Las señales que reciben a través de diversas hormonas y nutrientes son enviadas al cerebro. Dichas señales llegan sobre las 2-3 de la madrugada. Una vez recibidas con claridad, con ausencia total de ruido, se pone en marcha una respuesta que afectará a todo tu metabolismo, a la fertilidad y a la capacidad de regular la temperatura corporal… pero hay mucho más. Pronto te contaremos. Por supuesto, la cantidad de ácidos grasos almacenados en el tejido adiposo es una de las informaciones codificadas en le leptina que produce. Por eso ocurre que en la obesidad, el cerebro piensa que no hay grasa almacenada en el tejido adiposo. Ahora te preguntamos, ¿qué hacen quienes pautan contar calorías a un obeso si ni siquiera su cerebro puede saber cantidades almacenadas? El cerebro, en la obesidad, pisa el freno en la tiroides para ralentizar el metabolismo sin importar lo que se coma.

Documento 4: Heymsfield et al. (JAMA, 1999) – “Recombinant Leptin for Weight Loss in Obese and Lean Adults”

Este es, sin duda, el estudio clínico más importante de la era AMGEN y el eje central del argumento sobre la Resistencia a la Leptina. Steven Heymsfield y colegas condujeron un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en humanos.

• El hallazgo paradójico: a diferencia de los ratones ob/ob, los humanos obesos tenían niveles de leptina en sangre extremadamente altos, no bajos. Eran hiperleptinémicos.
• El fracaso terapéutico: la administración de leptina exógena (incluso en dosis masivas) produjo una pérdida de peso mínima y variable en los sujetos obesos. Solo dosis farmacológicas extremas mostraron algún efecto, y no en todos los pacientes.
• La conclusión crítica: el estudio marcó el nacimiento clínico del concepto de resistencia a la leptina: el problema no es la falta de señal, sino la sordera del receptor. Rockefeller y AMGEN vieron su sueño destruido y trataron de extender su pesimismo a las personas con problemas metabólicos debidos a la resistencia a la leptina. De haber sido honestos bastaría con informar de que la señal de la leptina se puede reparar en tiempo récord cuando uno ve cada amanecer, no come de noche y se pone gafas rojas o luz roja –la oscuridad sería lo óptimo pero con frecuencia es un «precio mayor a pagar» que simplemente cambiar las luces de casa. Y es que la leptina y su receptor son dos semiconductores que emiten luz a 727 nm en fase opuesta para reconocerse y llevar a cabo la función. ¿Crees que esto es una casualidad? ¿Crees que dos maquinarias tan distintas, con diferente cadena de aminoácidos y estructura tridimensional, como la leptina y su receptor, emiten exactamente 727 nm en fase opuesta, solo por casualidad? Si es así, estás dormitando. Dice la Biblia que “un poco dormir y otro poco dormitar y como un vagabundo vendrá tu miseria”.

Documento 5: Farooqi et al. (NEJM, 1999 / JCI 2002) – “Effects of Recombinant Leptin Therapy in a Child with Congenital Leptin Deficiency”

Sadaf Farooqi y Stephen O’Rahilly identificaron a los rarísimos humanos con mutaciones en el gen de la leptina (análogos a los ratones ob/ob). En estos casos específicos, el tratamiento con leptina de AMGEN fue milagroso, revirtiendo la obesidad mórbida, restaurando la función inmune y permitiendo la pubertad.

• Significado: validó que la leptina es absolutamente esencial para la biología humana, pero su utilidad terapéutica directa se limita a los estados de deficiencia, no a la obesidad común por resistencia. Es decir, a unos pocos casos. De cualquier modo, agradecemos sinceramente a AMGEN y Rockefeller haberse gastado más de 100 millones de dólares en haber curado a estos pobres niños perdiendo mucho dinero en el proceso. Y es que nacer sin leptina es un drama y damos gracias a Nuestro Creador de que es algo extremadamente raro. Los niños con este problema genético nacen con peso normal pero desarrollan una obesidad mórbida masiva en los primeros meses de vida debido a una hiperfagia incontrolable o hambre voraz. Y es que su cerebro cree que están muriendo de inanición a pesar de comer muchas calorías. Aún es difícil de creer, ¿alguna vez alguien propuso que contar calorías era bueno para adelgazar? Entiendo que antes de 1994 alguien podría con la capacidad de lógica de un infante… ¿pero ahora?
• ¿Leíste bien los resultados del estudio? La leptina no solo revirtió la obesidad mórbida, sino que restauró la función inmune y permitió la pubertad. Demasiadas funciones vitales para una hormona descubierta «ayer» y que se controla con luz y no comiendo de noche. Sin duda un rol estelar para la leptina el asignado por la Gran Naturaleza.

Y nos adentramos en la joya de la corona, el sexto paper de relevancia suprema para lo que te queremos contar. Recuerda que nuestro propósito de 3 semanas es que comprendas de una vez y para siempre que cuándo comer importa más que qué comer.

Documento 6: Banks et al. (Diabetes, 2004) – “Triglycerides Induce Leptin Resistance at the Blood-Brain Barrier”

Aunque William Banks publicó esto independientemente, este trabajo cierra el círculo de por qué fallaron los ensayos de AMGEN. Banks demostró que la resistencia a la leptina a menudo ocurre antes de que la hormona llegue al receptor: ocurre en el transporte hacia el cerebro.

• Mecanismo: Los triglicéridos altos impiden físicamente que la leptina cruce la barrera hematoencefálica (BHE). Esto explica por qué los sujetos obesos de Heymsfield (con triglicéridos altos) no respondían a la leptina periférica: nunca llegaba a su hipotálamo.
• Conclusión: no solo los triglicéridos, como veremos, impiden que la leptina cruce la barrera hematoencefálica con la precisión necesaria. También lo hacen la insulina y una proteína llamada SOCS3 que se eleva interesantemente después de cada comida. Recientemente la gente aplaudió la nueva pirámide alimenticia fruto del trabajo de RFK y la administración Trump. En ella por fin la proteína animal y las grasas saturadas se encuentran en la base. ¿Nuestra opinión? Humo. Primero porque ya sabemos qué comer y hemos escrito libros sobre ello. Segundo porque los que mueven los hilos de las grandes farmacéuticas jamás permitirán introducir oficialmente la idea de que cuándo comer es más importante que qué comer. Banks demostró en este estudio que ya sea que te comas la pirámide nueva o la vieja, ambas en una romántica cena a la luz de las velas, triglicéridos, insulina y SOCS3 (SOCS3 no es información del equipo de Banks) impedirán que la leptina sea leída por su receptor en el hipotálamo. El mensajero no llegará, pues será abatido en el camino.

Sigue pendiente los próximos días, pues te prometo que estaremos lanzando evidencia tras evidencia cada uno de ellos, hasta que no quede ni un solo rastro de las calorías o del pensamiento de que comer de noche da igual. La filosofía de que cuándo comer es más importante que qué comer quedará para siempre grabada en las partes más automáticas de tu cerebro. Debes también guardar esto: digo “más importante”. No digo que qué comer no importe. Solo pronuncio con la intención precisa las palabras “más importante”.