La era de la leptina, parte 4: La resistencia a la leptina

Dos famosas y alarmantes publicaciones científicas vieron la luz en 2018 y en 2022:

• “Prevalence of Optimal Metabolic Health in American Adults” – Metabolic Syndrome and Related Disorders, UNC Chapel Hill, 2018.
• “Trends and Disparities in Cardiometabolic Health Among U.S. Adults” – Journal American College of Cardiology, Universidad de Tufts, 2022.

En el primero, liderado por Joana Araújo, de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, se analizaron los datos de la famosa NHANES (2009-2016) y descubrieron que solo el 12.2% de los adultos estadounidenses cumplía con la definición de “salud metabólica óptima”. Yo apuesto a que aún eran menos.

El segundo, publicado en el prestigioso JACC, también nido de ratas, determinó que solo el 6.8% de los adultos tenía una salud cardiometabólica óptima. Esto deja al 93.2% de los adultos americanos con algún problema.

Ambos estudios analizaron prácticamente los mismos datos de NHANES. El segundo incluyó la adiposidad y la presencia de enfermedad cardiovascular clínica, y notaron un deterioro masivo en los niveles de glucosa y peso entre 1999 y 2018. Sigo pensando que se quedaron cortos. ¿Por qué?

El mundo está terriblemente enfermo. Inmersos en la sexta extinción masiva de la historia de nuestro planeta debido a la atmósfera microondas bajo la que vivimos, estar saludable es una misión de riesgo. Yo, a lo largo de mis más de 25.000 horas estudiando el problema, creo que la causa reside en la destrucción de los ritmos circadianos y el ataque de la vida moderna a 4 moléculas clave:

1. Melatonina.
2. POMC.
3. Melanina.
4. Leptina.

La melatonina es la reina de la biología humana. Hace demasiadas cosas. Con POMC hacemos melanina. POMC y leptina forman un equipo en la llamada ruta leptina-melanocortinas, absolutamente imprescindible para tu metabolismo. Melatonina y leptina están dependen e influyen en los ritmos circadianos.

¿Qué destruye el sistema brillantemente diseñado por Dios o, si lo prefieres, por la Gran Naturaleza? La luz artificial y los campos electromagnéticos artificiales y la falta de Sol. Es decir, el problema fue que sustituimos la luz natural por el espectro electromagnético ideado por el hombre. Y es que solo el hombre es lo suficientemente hábil como para inventar todas estas cosas y lo suficientemente torpe como para vivir debajo de ellas. Esto arruina tus genes reloj y todas estas moléculas clave.

Y resulta que la vida moderna influye muy gravemente sobre la leptina, muy especialmente 3 factores:

1. Comer de noche. Es por esto que decimos que cuándo comer importa más que qué comer.
2. La luz artificial.
3. Los campos electromagnéticos artificiales.

Entramos en materia.

Cuando Ricardo y yo nos iniciamos en el mundo del estudio de la biología y tratamos de comprender, estudiando la literatura, cómo se producían las enfermedades más devastadoras, como lo son el cáncer y las enfermedades cardiovasculares, había un concepto que se estaba empezando a instalar en la mente tanto de los investigadores como de quienes seguían la información que estos publicaban en las redes sociales, que por aquella época experimentaron el mayor crecimiento de su historia. Se trataba de la resistencia a la insulina. Volek, Phinney, D’Agostino, Noakes, Saladino, Bikman, Attia y otros muchos hablaron por primera vez, de manera muy amplia y alcanzando a la mayor parte de las personas, de la resistencia a la insulina. Publicaron por todas partes que la resistencia a la insulina era el elefante en la habitación. El elefante en la habitación es una expresión utilizada para designar una verdad muy obvia, a plena vista, que todo el mundo estaba ignorando o que pasaba inadvertida completamente. Ricardo y yo aceptamos el cuento. Cuando escribimos nuestro primer libro, hablamos ampliamente de la resistencia a la insulina, el elefante en la habitación. Tardaríamos aún 2 años en descubrir a nuestro mentor, la persona que nos acercó al conocimiento de la biología sin rodeos. Más vale tarde que nunca. El Dr. Jack Kruse llevaba desde 2011 con su tarea pública de instruir a la población sobre el verdadero problema: el ambiente de luz. Para el Dr. Jack Kruse, que iba en contra, acertadamente, de todos estos científicos tan bienintencionados como equivocados, el cuándo comer importaba más que qué comer.

Resulta que si uno piensa que el verdadero elefante en la habitación es la resistencia a la insulina, realmente sigue sin ver el auténtico transatlántico que está en el salón y que nadie ve: la resistencia a la leptina. ¿Por qué?

La evidencia actualizada nos informa de que la resistencia a la leptina, específicamente a nivel de transporte y cerebral, precede a la resistencia a la insulina sistémica, a menudo por meses o años en humanos y en semanas o meses en modelos animales. El sistema de regulación metabólica central, es decir, el eje leptina-melanocortinas es el “primer dominó” en caer. Cuando este regulador falla, el cerebro pierde la capacidad de detectar el exceso de energía, permitiendo la hiperfagia (comer en exceso) y la acumulación de grasa visceral que, posteriormente, detona la resistencia a la insulina sistémica y la diabetes tipo 2.

Esta misma noche, cualquier persona realmente saludable puede ser resistente a la leptina si cena después de ver el atardecer. Cuando uno come de noche, aunque sean los alimentos más saludables del planeta, tales como el pescado, los mariscos, las carnes, los huevos… elevará sus triglicéridos y estos impedirán el paso de la leptina al cerebro en el momento en el que circadianamente debería haber un transporte masivo de esta hormona hacia el hipotálamo. No solo esta persona experimentará resistencia a la leptina aguda (distinto de crónica) esa misma noche cuando coma grasas. Las comidas ricas en carbohidratos, también bloquean la leptina nocturna por otros mecanismos. Esa noche, la noche después de la cena, la leptina será profundamente ineficiente en el organismo y todas sus funciones descritas en el anterior artículo se perderán. Aquí se describen algunas de las consecuencias inmediatas:

• Sueño menos reparador.
• Glucosa elevada por encima de los niveles medios a la mañana siguiente.
• Insulina elevada al despertar.
• Niveles de cortisol más elevados durante más de 20 horas (Steven K. Malin et al. 2021).
• “Quema de grasa” disminuida y alteraciones en el flujo de la energía del cuerpo.
• Menos ácidos grasos libres circulantes.
• Mayor frecuencia cardiaca durante el sueño.
• Mayor número de respiraciones por minuto.
• Disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca.Aumento del apetito.

En el siguiente artículo te explicamos algunos de los estudios en humanos. Vivimos la era de la resistencia a la insulina. Todo el mundo habla de ella y nadie de la leptina. En 2017, cuando yo empecé a hablar de la posibilidad de revertir la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, la ciencia moderna, mostrando cotas de ineptitud demasiado elevadas, sostenía que no era posible que un diabético dejase de depender de la insulina. Hoy en día es menos del 1% quienes lo consiguen… simplemente porque la profesión llamada endocrinología es un desastre épico. La buena noticia es que el 100% de los diabéticos tipo 2 pueden dejar de depender de la insulina exógena si se lo proponen. Otra de las buenas noticias es que los casos ya están publicados en la literatura científica, es decir, se puede “oficialmente” dejar de ser diabético tipo 2. Sin embargo, insisto, nadie cuenta aún que la solución más rápida consiste en volver a recuperar la sensibilidad a la leptina. Esta hormona, muy arriba en la escala jerárquica, hace una cosa fundamental cuyo mecanismo está descrito en la literatura. Solo es cuestión de unir los hilos:

Controla la homeostasis de glucosa independiente de insulina: La leptina tiene una capacidad directa para regular la glucosa a través del cerebro, independientemente de la insulina. Cuando el sistema de melanocortinas falla (no hay señal de leptina por resistencia), se pierde el control glucémico en el hígado. La leptina suprime la expresión de genes gluconeogénicos clave, reduciendo la actividad de MKP-3. Si eres resistente a la leptina MKP-3 se libera sin control y en el hígado se promueve la síntesis de nueva glucosa (y su posterior liberación). Por eso uno comienza a ver sus niveles de glucosa en ayunas, tras 12-14 horas sin comer, elevados. Aún más, en modelos de animales de diabetes tipo 1, es decir, que no tienen la posibilidad de generar la hormona insulina para, entre otras cosas, controlar los niveles de glucosa, la administración de leptina exógena puede normalizar la glucemia letalmente alta y revertir la cetoacidósis típica de los enfermos que padecen este tipo de diabetes. Es decir, la leptina es la que mantiene tus niveles de glucosa óptimos cuando te levantas por la mañana 12 horas después de tu última comida, algo que un diabético no puede hacer por ser resistente a la leptina.

Para comprender cómo se produce la resistencia a la leptina, primero uno debe conocer que la leptina depende de los ritmos circadianos e influye también en ellos. Dos de los genes reloj más importantes, BMAL1 y PER2 influyen en el ritmo robusto de la leptina. Alterarlos por no ver el amanecer hace que la señal de la leptina se aplane: el pico diario ya no es una montaña sino un pequeño bache. Si hay resistencia a la insulina, el reloj maestro del cerebro, se desincroniza de los relojes periféricos del hígado, páncreas e intestino, creando caos metabólico. La cronobiología de la leptina es la siguiente:

• Acrofase o pico máximo de los niveles de leptina en la sangre y el cerebro: 0:00 – 3:00 horas, durante la madrugada.
• Nadir o mínimo de niveles de leptina en la sangre y el cerebro: 11:00 – 13:00 horas, durante la mañana.
• Diferencia entre el nadir y la acrofase: 30% – 50% de los niveles medios de 24 horas en sujetos sanos delgados. Esto quiere decir que por la noche, durante la acrofase, circula considerablemente más leptina que la media de los niveles de 24 horas (30-50%) y más aún que durante el nadir.
• Secreción pulsátil: pulsos de baja amplitud cada 70 min aprox.
• La privación aguda del sueño aplana drásticamente la curva de leptina, eliminando el pico nocturno y reduciendo la amplitud general del ritmo.
• La acrofase corresponde con las fases de sueño profundo o de ondas lentas, lo que evita la supresión del despertar inducido por hambre.

Si quieres ser capaz de retener absolutamente todo lo que estamos contando en esta serie de artículos sobre la leptina, debes comprender lo siguiente:

• La cantidad de grasa corporal es directamente proporcional a la cantidad de leptina en el cuerpo de una persona. Por eso, en la obesidad hay demasiada leptina. A más células de grasa, más células secretando leptina. A más grasa almacenada, más leptina es secretada.
• En la resistencia a la leptina hay demasiada leptina en la sangre y receptores disfuncionales tanto en la barrera hematoencefálica como en las células que expresan el receptor principal en el cerebro.
• En la resistencia a la leptina la curva circadiana se encuentra aplanada. Mucha leptina todo el tiempo, sin ritmo.
• Cuando la leptina funciona de manera óptima y acorde a sus ritmos circadianos, es decir, a su cronobiología, los niveles fluctúan todo el tiempo. La curva no está aplanada, sino con picos y valles claros y marcados, y una persona es extremadamente sensitiva a estos diferentes niveles.
• En una persona extremadamente sensitiva a la leptina, los receptores se expresan con abundancia y funcionan tal y como fueron diseñados.
• Si tienes en cuenta el primer punto de nuevo, una persona sin grasa corporal tiene niveles anormalmente bajos de leptina. Esta se manifiesta naturalmente en las mujeres más que en los hombres, porque las mujeres tienen proporcionalmente mayores niveles de leptina que los hombres. Por eso, mujeres extremadamente musculadas, sin grasa corporal, experimentan amenorrea. La reproducción se apaga en ellas. Pueden ser sensitivas a la leptina pero no hay suficiente leptina. El cerebro interpreta que no hay energía para sustentar la creación de una persona nueva. Es por eso que estar musculado no es lo mismo que estar saludable. Una mujer infértil no es una mujer saludable, por muy fuerte y bonita que sea por fuera.

A tenor de lo escrito en este último punto, me recuerda un chiste que se propagó en el auge de la dieta cetogénica, alrededor del año 2018-2019. Tal ocurrencia era sobre una mujer que iba al médico y le decía que se había puesto en dieta cetogénica y que su marido había perdido 20 kg. Hacía referencia a que las mujeres deciden lo que se come en casa, como dice sabiamente nuestro amigo el Dr. Guillermo Rodríguez Navarrete (Nutrillermo). Son ellas las que si quieren hacer un cambio en la alimentación de la familia lo pueden llevar a cabo con mayor efectividad. Sin embargo, esta mujer no conseguía perder peso mientras veía a su marido lograrlo sin esfuerzo. Bien, ahora ya tienes la respuesta. Era una historia sobre la leptina. Cuando empezamos a hablar sobre la dieta cetogénica, no solo Ricardo y yo, sino todo el mundo anglosajón, la gente solo informaba sobre qué comer y nunca sobre cuándo comer. Si cenas eres resistente a la insulina y no puedes perder peso. Y las mujeres desarrollan la resistencia, por diseño, más rápidamente que los hombres.

Existen 2 tipos de resistencia a la leptina:

• Resistencia periférica: la leptina tiene dificultades para atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro.
• Resistencia molecular: pese a que la leptina llega al receptor del cerebro y se une a él, no se produce ningún efecto. ¿Por qué? Ciertas moléculas presentes en el interior de la célula bloquean la respuesta. En concreto dos, SOCS3 y PTP1B.

Ambos mecanismos, la resistencia perfiférica y la resistencia molecular, son mecanismos fisiológicos, evolutivos y adaptativos. El problema reside cuando esta resistencia pasa de ser aguda a ser crónica. En realidad solo deberíamos hablar de resistencia cuando se convierte en un problema crónico. En el caso de la fisiología normal son simplemente mecanismos reguladores, aceleradores y frenos. Todo según el momento del día. Enseguida lo vas a comprender todo de manera muy clara.

El Dr. William A. Banks es Profesor de Medicina en la Universidad de Washington y Jefe Asociado de Investigación en el Sistema de Salud De Asuntos de Veteranos en Seattle. Es un reconocido científico, neuroinmunólogo y endocrinólogo estadounidense. Su trabajo sobre la obesidad es de suma importancia si uno sabe extraer lo realmente importante. Él descubrió cómo entra la leptina en el cerebro y por qué este proceso falla en las personas con obesidad. Demostró que la leptina cruza la barrera hematoencefálica (BHE) mediante un sistema de transporte saturable y que este sistema falla en la obesidad. Gracias al Dr. Banks, entendemos que la obesidad no es un problema de falta de leptina, sino un problema de «transporte deficiente». También existen, como dijimos, inhibidores moleculares. El cerebro de una persona con obesidad piensa que se está muriendo de hambre porque la señal química (leptina) se queda en la sangre y no logra cruzar la puerta de entrada al cerebro.

Extraño el mundo en el que vivimos, sin lugar a dudas. La Naturaleza no pudo prever que algo tan maravilloso como la señal de una sustancia sagrada, como es la leptina, podría ser hackeada por nuestros hábitos perniciosos.

William Banks, en su estudio de 2004 titulado “Los triglicéridos inducen resistencia a la leptina en la barrera hematoencefálica” ,demostró que los triglicéridos séricos altos inhiben el transporte. La leche entera, pero no la desnatada, bloquea inmediatamente el paso de la leptina a través de la BHE. Este es un mecanismo fisiológico necesario y evolutivo. Aunque los mecanismos están por descubrir, Banks demostró inequívocamente que los triglicéridos en sangre y no los ácidos grasos libres detienen el paso de la leptina al cerebro. Un triglicérido son 3 moléculas de ácidos grasos unidos a una molécula de glicerol formando una sola molécula. Tri es tres. Glicérido es glicerol. Por eso la forma correcta de denominar a esta molécula es triacilglicerol o TAG. Si estos ácidos grasos se encuentran solitarios, libres, en lugar de unidos en un TAG, no bloquean la leptina. Solo los TAG lo hacen. Esto es muy importante, como veremos.

Ya deberías estar pensando en el problema real. Cuando comemos, de manera natural elevamos los TAG en sangre alcanzando su pico unas 3 o 4 horas después y la leptina no puede penetrar a través de la barrera hematoencefálica y llegar a su destino para señalizar primeramente la saciedad. Descuida, no es un error de la Naturaleza. La leptina regula el hambre y la saciedad a largo plazo. Otras moléculas como la colecistoquinina o CKK o el GLP-1 inhiben el hambre justo después de las comidas. Unas horas después (6, 7 u 8 horas), los TAG desaparecen en gran medida de la sangre si uno tiene la maquinaria enzimática engrasada (por eso en un diabético los TAG están siempre elevados) y la leptina puede comenzar a entrar en el cerebro para hacer su función y señalizar múltiples cosas en tu sistema.

Como la inhibición de la leptina por los TAG es inmediata, ya puedes suponer que si cenas por la noche, digamos a las 22:00, la barrera hematoencefálica experimenta un atasco sobre la 1-2 de la madrugada, impidiendo el pico necesario de leptina que debe ocurrir a esas horas en el cerebro. Los TAG no se aclaran de la sangre hasta unas horas más tarde, a las 4 o 5 de la madrugada, momento en el que ya es demasiado tarde para el tempo circadiano de la leptina. Los resultados los describimos arriba.

Esta es la resistencia a la leptina periférica. La hormona no puede pasar al líquido cefalorraquídeo aunque haya suficiente porque físicamente es imposible para ella atravesar la barrera hematoencefálica. Cualquiera puede ser resistente a la insulina inmediatamente. Esta misma noche. Como dije, si estás saludable, habrá consecuencias igualmente. Esa ola de descanso y reparación y distribución de energía nocturna habrá pasado para siempre. Otra nueva oportunidad aparecerá al día siguiente, pero será otra ola. En las personas metabólicamente desajustadas (más del 93% de los adultos), el tiempo de recuperación será mayor. No preguntéis cuándo, pues no es el enfoque correcto. El problema de las personas resistentes a la leptina es que, con el tiempo y la inflamación sistémica persistente de bajo grado, los receptores de la barrera hematoencefálica, a saber el LepRa y el LepRc, son pocos y tremendamente ineficientes por un fallo de los semiconductores. La reparación lleva más tiempo.

Hay un viejo cuento que encierra una verdad cósmica: Un aprendiz de samurai le pregunta a su maestro cuánto tiempo tardará en manejar la espada como él. El maestro le responde rápida y escuetamente con las palabras: “10 años”. El aprendiz, impaciente, le responde: ¿Tantos? Con calma el maestro le dice a su aprendiz: “ahora 20”.

Este cuento determina con precisión las posibilidades de éxito en cualquier objetivo que te plantees en la vida. Preguntar «cuánto tiempo» indica un acercamiento erróneo instalado en la personalidad a cualquier asunto en la vida. Uno lee y escucha toda la información que estamos dando sobre la leptina. Si la primera cosa que uno hace es preguntar cuándo voy a poder solucionarlo hay muchas posibilidades de que tu tiempo se duplique por las características de este tipo de personalidad. Existen 3 fuerzas en el megalocosmos que constituyen una de las 2 Leyes Fundamentales del Universo: la Ley de 3. Hacer compulsivamente ese tipo de preguntas significa que uno no comprende esta ley sagrada. Implica que uno no es consciente de la Segunda Fuerza Sagrada ni de la Tercera Fuerza Sagrada. Estas son, la Santa Negación y la Santa Reconciliación. Solamente ve la Primera Fuerza Sagrada pero ni siquiera la comprende. Por eso el mundo está lleno de personas que fracasan en todo. Personas que empiezan muchas octavas nuevas pero nunca las terminan. Personas Do-Re-Mi (y vuelta a empezar). El conocimiento presente en estos escritos y vídeos en los que Ricardo y yo estamos trabajando puede actuar en ti como Tercera Fuerza y reconciliar tus ganas de recuperar o preservar la salud (esto actúa como Primera Fuerza) con las dificultades necesarias que pone el mundo moderno (Segunda Fuerza). ¿Por qué las dificultades son necesarias? Para nuestra propia evolución debemos confrontar siempre algo. La resistencia es necesaria. ¿Por qué existen 3 fuerzas en el átomo? Si una de ellas no estuviera presente, la positiva o la negativa por ejemplo, electrones y protones no se atraerían y la formación de átomos y moléculas no sería posible y, por tanto, tampoco la vida como es conocida hoy.

Lo primero que uno debe hacer para evitar la resistencia a la insulina periférica, el «mecanismo de Banks» es dejar de comer de noche por costumbre. Si eres resistente a la leptina, entonces esto debe convertirse en tu Dios. No comer de noche. Por respeto a tu mundo celular y por respeto a Nuestro Creador que diseñó tu mundo celular y te dio el poder de gobernar sobre él. Si eres una persona saludable, entonces puedes ser más flexible siempre y cuando comprendas dos cosas:

1. Lo que sucede en tu organismo cuando lo haces.
2. La longevidad no debería ser, en nuestra opinión, el objetivo de la vida humana. Nos enfocamos en la longitud de la cuerda pero nos olvidamos de hacerla vibrar y resonar con las frecuencias adecuadas. En otras palabras, de nada sirve comer de noche y sentirse culpable. A veces hay que celebrar. Lo importante es la evolución del hombre y esta puede suceder aún pagando con el sacrificio del mundo celular. Ser un miserable en perpetuo estado de identificación, bajo el Olvido de Sí Mismo, respetando todos los horarios y comiendo nutritivamente, no sirve para nada. Jesucristo murió joven y sin embargo vivió las vidas de todos los hombres y cumplió el propósito de la existencia. Los católicos fundamentalistas fallan al temer a la muerte, viviendo una vida juzgando a los demás cual fariseos en la época de Cristo.

Antes de pasar a describir a describir el segundo mecanismo de resistencia, la resistencia molecular intracelular, recuerda que cuando uno cronifica esta resistencia periférica el transporte de leptina al cerebro se vuelve enormemente deficiente y la densidad y calidad de los transportadores de la barrera hematoencefálica, caen dramáticamente.

Un poco más complejo es el mecanismo molecular de la resistencia a la leptina en el que, las pocas moléculas que alcanzan su objetivo uniéndose al receptor del hipotálamo, no consiguen transmitir la señal que guardan en la luz que emiten. ¿Por qué? El receptor está bloqueado por dos moléculas de manera irreversible. Para que comprendas esto, primero se debe explicar de manera somera, el correcto funcionamiento más básico del receptor (omitiendo ciertos pasos y moléculas implicadas que dan lugar a otras funciones de la leptina):

1. La leptina se une a su receptor LepRb atravesado en la membrana celular, con una parte hacia afuera, donde se une la hormona, y otra parte hacia dentro, hacia el citoplasma.
2. Una molécula anclada al receptor, JAK2, se activa.
3. JAK2 activa STAT3, otra molécula que se ancla en el receptor.
4. Una vez activada, STAT3 viaja al núcleo de la célula donde al unirse físicamente al ADN señaliza varias cosas. Por ejemplo, la expresión de POMC, la sagrada precursora de las melanocortinas que van a hacer todo el trabajo, la expresión de SOCS3 o la inhibición de genes que producen hambre, como el NPY o el AgRP.
5. SOCS3, expresado con ayuda de la propia leptina, se une a los receptores LepRb de la hormona para desactivarlos. SOCS3 es un freno natural de la señal de la leptina. Es un bucle de retroalimentación negativo en el que, como sucede a menudo en el mundo celular, la fabricación de una molécula hace que se produzca una sustancia que frene su propia fabricación. Un mecanismo regulador pensado por los Grandes Ingenieros del Megalocosmos (o por la Naturaleza si lo prefieres). SOCS3 además de unirse al receptor e inactivarlo (explicaremos los mecanismos más profundamente en otro artículo privado de la Comunidad STRO), marca para degradación partes esenciales del receptor (autofagia), terminando con la señal de la leptina.
6. De manera independiente y natural, cuando hay inflamación en el cuerpo, una molécula es expresada. Se denomina PTP1B y su función es silenciar la respuesta de la leptina uniéndose físicamente a su receptor. ¿Por qué? La leptina es una molécula que ordena el gasto energético y pone en marcha la reproducción, etcétera. En estado de inflamación, sea aguda o crónica, esta señal no interesa y se silencia. Recuerda que no es un interruptor encendido/apagado. Es un regulador que aumenta o disminuye la respuesta gradualmente. Sea como sea, esta es la función de PTP1B.

Como habrás podido pensar a estas alturas, SOCS3 y PTP1B están diseñados como freno a la señal de la leptina. Son reguladores de la leptina. Inducen, de manera natural, una resistencia a la leptina momentánea y evolutiva. Muy inteligente este sistema con dos frenos, uno normal y otro de emergencia en caso de inflamación. Sin embargo, PTP1B es un especialista muy rápido en inhabilitar al receptor. Dije que no me gustaba la expresión «resistencia» para un fenómeno natural que se da en el mundo celular. Me gustaba más la palabra «regulador». Pero, siendo precisos, mientras SOCS3 actúa como un regulador típico, PTP1B si ejerce la resistencia necesaria en momentos de inflamación. Es una resistencia momentánea hasta que la desinflamación se produzca.

Como ya tienes todo lo necesario para la correcta comprensión de lo que le sucede a las personas resistentes a la leptina, procedemos a explicar dicha patología de manera ya muy breve, en lo concerniente a este segundo mecanismo molecular, distinto del periférico demostrado por Banks. La literatura científica muestra inequívocamente que las personas con obesidad tienen niveles demasiado elevados de SOCS3 y PTP1B. En ellas el freno de la señal de la leptina está pisado a fondo, todo el tiempo. Como el cerebro no puede traducir la información, simplemente la leptina no produce sus efectos. Por tanto, la insulina y la glucemia se elevan, se almacena grasa todo el tiempo y el gasto o quema de grasa queda abolido. Es eso lo que sucede realmente. No es que el cerebro “piense” esto o lo otro. Simplemente las funciones de la leptina no se producen o están demasiado limitadas. Por eso una persona obesa, a pesar de tener mucha grasa corporal, mucha insulina por la sangre y mucha glucosa, no tiene energía para hacer ejercicio ni “voluntad” para dejar de comer… dos de los trabajos que su leptina, disfuncional, no puede hacer. Los TAG en sangre se elevan. Los dos mecanismos de resistencia, tanto la periférica como la molecular, están activados todo el tiempo. Los receptores escasean agravando en problema. Los pocos que funcionan están desactivados por SOCS3 y PTP1B… el camino a la diabetes y a todo tipo de enfermedades metabólicas está activado. Ahora la persona puede tener enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes, Alzheimer y neurodegeneración, sarcopenia y osteopenia… ahora la persona está en un mayor riesgo de muerte por cualquier causa. Los TAG elevados todo el tiempo son un freno, pero las comidas altas en carbohidratos elevan crónicamente SOCS3 todavía más. La inflamación expresa un factor conocido como Factor Nuclear Kappa B o NF-κB, que se une directamente al gen que produce PTP1B, para fabricarla de manera masiva.

Y es que varios factores aumentan la expresión de PTP1B. Todos ellos verificados por nosotros con los estudios en la mano:

• La luz azul artificial produce un aumento de ROS y RNS en las mitocondrias que, al unirse al retículo endoplasmático, producen estrés en este organelo, liberando PTP1B de forma masiva. PTP1B destruye la señal de la leptina cual francotirador condecorado.
• El estrés oxidativo producido por la exposición a campos electromagnéticos artificiales produce un aumento del NF-κB y, por tanto, induciendo la función de PTP1B.
• Las enfermedades autoinmunes producidas por la falta de Sol Ultravioleta (vitamina D y POMC), producen inflamación sistémica y niveles elevados de PTP1B -> resistencia a la leptina.
• La destrucción de los ritmos circadianos produce inflamación sistémica favoreciendo la síntesis de PTP1B, pero también de SOCS3.

Aquí es donde tu biología agradece de nuevo la presencia de la sagrada Melatonina. Si yo quisiera mantener a la humanidad enferma destruiría sus niveles de melatonina. La melatonina es el principal antioxidante del centro instintivo humano por tantas vías que nos estamos dedicando a recopilarlas todas y la lista es e interminable. La melatonina tiene la función (¡cuántas hemos descrito ya!) de inhibir la vía NF-κB y por tanto detener la producción patológica de PTP1B. Además, a través de su función descrita como “principal regulador de la autofagia”, es capaz de detener el estrés en el retículo endoplasmático, principal fuente de producción masiva de PTP1B, desactivando la llamada Unfolded Protein Response, una respuesta celular debida a la acumulación de proteínas disfuncionales debido al estrés oxidativo del organelo en donde se sintetizan las proteínas de todo tu cuerpo.

No solo eso, la pinealectomía (extracción de la glándula pineal), provoca un aumento dramático en los niveles hipotalámicos de SOCS3 y PTP1B, induciendo resistencia a la leptina y obesidad severa, demostrando que la melatonina endógena, circadiana, que se hace con la luz solar (produce serotonina que al anochecer se convierte masivamente en melatonina en la pineal) y en ausencia de luz artificial nocturna, actúa como freno salvaje para SOCS3 y PTP1B. No melatonina = resistencia a la leptina. Mantén esto en el tiempo y verás cómo tu vida se apaga, tu glucosa corre sin freno por la sangre y tu insulina elevada te lleva de camino al colapso metabólico. Todo comienza con la pérdida de la señal de la leptina por no tener melatonina. El segundo paso es la activación hipotalámica del hipotiroidismo para detener la quema de grasa (el cerebro no detecta leptina y estas son las consecuencias). En modelos animales, la pineealectomía, produjo un aplanamiento de la curva de la leptina, demostrando que la leptina depende severamente de la melatonina para regular su tempo diario.

La gente se sigue riendo de la luz roja y de las gafas rojas, mientras que al león (la resistencia a la leptina) no le importan las opiniones de la cebra (los idiotas que se ríen).

En un estado de salud, existe una partición temporal estricta:

• Fase Activa (Luz/Alimentación): Predominio de la insulina, captación de glucosa, lipogénesis y glucogenogénesis.
• Fase de Reposo (Oscuridad/Ayuno): Predominio de la melatonina, hormona del crecimiento, lipólisis, reparación celular y limpieza de radicales libres.

La “destrucción” de los ritmos circadianos implica la erosión de esta frontera temporal. Cuando las señales de luz, comida o actividad ocurren en momentos biológicamente inapropiados, o cuando se eliminan los transductores de estas señales (como en la pinealectomía), se produce una desincronización interna. Los órganos periféricos reciben señales contradictorias, lo que lleva a una pérdida de la homeostasis de la glucosa y al desarrollo de resistencia a la insulina.

Recuerda el orden de los eventos:

Pérdida de los ritmos circadianos/disminución de los niveles melatonina -> aplanamiento de la señal de la leptina/pérdida masiva de la sincronización de los genes reloj -> inflamación sistémica -> resistencia a la leptina -> hipotiroidismo/hambre/hiperfagia -> resistencia a la insulina/elevación de la glucosa en sangre -> enfermedades neolíticas modernas.